Freitag, 19. Juni 2020 | Nina Klein

Das Potential von Exosomen erklärt

Der Begriff „Exosomen“ wurde in den letzten Jahren immer häufiger in den Nachrichten verwendet. Biologen und Forschern ist der Begriff seit ihrer Entdeckung in den 1980er Jahren bekannt, aber sie bleiben den meisten anderen Menschen ein fremder Begriff. Mit ihrer zunehmenden Relevanz im pharmazeutischen und medizinischen Bereich möchten wir auf einfache Weise erklären, was Exosomen sind und warum sie die medizinische Forschung nachhaltig verändern werden.

Was sind Exosomen?

Exosomen sind definiert als sehr kleine extrazelluläre Vesikel, die von den meisten Säugetierzellen produziert und freigesetzt werden. Vesikel sind abgegrenzte Partikel, die von einer Lipiddoppelschicht umgeben sind. Eine einfache Möglichkeit, sie sich vorzustellen, besteht darin, an kleine Lipidblasen zu denken, die Moleküle mit sich tragen.

Die Funktion von Exosomen besteht darin, Moleküle zwischen der Zelle und ihrer Umgebung zu transportieren. Mit anderen Worten, die Zelle setzt Exosomen frei, um mit anderen Zellen und Geweben zu kommunizieren. Durch Exosomen können Zellen physiologische Prozesse wie Gerinnung, interzelluläre Signalübertragung und Abfallmanagement steuern.

Exosomen sind in biologischen Flüssigkeiten wie Blut und Urin vorhanden und können auch in Geweben gefunden werden.

Was ist das Sekretom?

Das Sekretom einer Zellen sind alle nach außen abgegebenen Partikel und anderen Stoffe. D.h. das Sekretom beinhaltet neben den Exosomen auch Mikrovesikel, lösliche Proteine und Cytokine. Da auch diese Stoffe an Effekten durch Stammzellen beteiligt sind, verwendet die ANOVA IRM GmbH nicht aufgereinigte Exosomen sondern das gehaltvollere Sekretom.

Wie wurden Exosomen entdeckt?

Exosomen wurden 1983 in unreifen roten Blutkörperchen von Stahl und seinem Team1, sowie fast zeitgleich von Johnstone et al.2 entdeckt. Der Begriff “Exosom” wurde ein paar Jahre später von Johnstone geprägt.3

Diese ersten Studien konnten zeigten, dass intraluminale Vesikel (ILVs), die in multivesikulären Körpern erzeugt werden, durch Fusion mit der Plasmamembran in den extrazellulären Raum freigesetzt werden können.

Diese Erkenntnisse waren zwar beeindruckend, weckten jedoch einige Jahrzehnte lang kein großes Interesse an Exosomen in der wissenschaftlichen Welt. Erst in den frühen 2000er Jahren wurde das Potential von Exosomen erkannt, was sich aus der deutlichen Zunahme an Veröffentlichungen über das Thema ableiten lässt (115 Veröffentlichungen im Jahr 2006, 1010 Veröffentlichungen im Jahr 2015)4.

Was tragen Exosomen in sich?

Exosomen können Proteine, Lipide und Nukleinsäuren transportieren. Was Exosomen in sich tragen ist nicht nur zelltypspezifisch, sondern wird auch vom Zustand der Zelle beeinflusst. Das bedeutet, dass abhängig von der Gesundheit und dem aktuellen Status der Zelle verschiedene Arten von Molekülen in den extrazellulären Raum gelangen sollen.

Eine herausragende Eigenschaft von Exosomen ist, dass sie nach Verletzungen oder in akuten Phasen einer Krankheit körpereigene regenerative Prozesse anregen können. Beispielsweise wurde festgestellt, dass Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen mehrere Prozesse aktivieren, die für die Reparatur von Knochenbrüchen und die Wundheilung wichtig sind. Diese Exosomen sind auch an der Regulation von immunvermittelten Reaktionen und entzündungshemmenden Prozessen beteiligt.

Es ist allerdings auch bekannt, dass Exosomen zahlreiche krankheitsassoziierte Moleküle in sich tragen können. Das liegt daran, weil sie auch aus Krebszellen freigesetzt werden oder neurodegenerativ assoziierte Peptide tragen können. Die Mechanismen, durch die sich krankheitsassoziierte Faktoren zwischen den Zellen ausbreiten, sind jedoch noch wenig bekannt.

Was ist der Unterschied zwischen Exosomen und extrazellulären Vesikeln?

Exosomen sind in der Tat ein Subtyp von extrazellulären Vesikeln (EVs). EVs werden im Allgemeinen als membrangebundene Partikel definiert, die aus fast allen bekannten Zellen freigesetzt werden. Sie enthalten Fracht und können sich nicht selbst replizieren. Die Größe eines EVs reicht von 20nm bis 10µm; Die Mehrheit der Vesikel ist jedoch kleiner als 200nm.

Die Freisetzung von Exosomen aus der Zelle erfolgt über sogenannte multivesikuläre Körper, die mit der Zelloberfläche, der äußeren Zellmembran, verschmelzen und die Vesikel freisetzen. Die Größe der Exosomen ist durch die des multivesikulären Körpers begrenzt. Aus diesem Grund sind Exosomen im Allgemeinen kleiner als die meisten anderen EVs, mit einem typischen Durchmesserbereich von 30 bis 150nm.

EVs haben eine Vielzahl von biologischen Funktionen, unter anderem die Beseitigung unerwünschter Zellmaterialien, die Übertragung von funktionellen Proteinen und RNA, das molekulare Recycling und die Kommunikation mit anderen Zellen.

Neben Exosomen gibt es noch andere Arten von EVs, wie apoptotische Körper und Ektosomen. Sie stammen von Zellen, die den kontrollierten Zelltod und Plasmamembranausscheidung durchlaufen, und haben daher unterschiedliche Funktionen im Vergleich zu Exosomen.

Wie kann man Exosomen in der Medizin einsetzen?

Exosomen können ein sehr vielseitiges Werkzeug in der pharmazeutischen Forschung sein, mit dem Potenzial, die Medizin auf viele verschiedene Arten zu verändern. Hier sind einige Bereiche, in denen Exosomen helfen können:

  • Regenerative Medizin: Es ist bekannt, dass Exosomen aus Stammzellen eine wesentliche Rolle bei der Wundreparatur, der Geweberegeneration und der Immunantwort spielen. Die kondensierte und gezielte Anwendung dieser Substanzen kann die natürlichen Regenerationsprozesse im Körper beschleunigen.
  • Diagnostische Verfahren: EVs spielen bei der Ausbreitung von Krankheiten eventuell eine Rolle. Spezifische Exosomenspiegel können z.B. im Serum von Krebspatienten oder Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Menschen erhöht sein. Daher können Exosomen potenzielle Biomarker sein, um bestimmte pathologische Veränderungen bei Patienten zu erkennen.
  • Neuartige Therapien: Viele Studien haben gezeigt, dass der Gehalt an Exosomen bei neurodegenerativen Erkrankungen zu Tumorinvasion und Metastasierung sowie zum Tod neuronaler Zellen führen kann. Durch gezielte Manipulation Ihrer Ladung können Exosomen ausgezeichnete Träger von Therapeutika und Medikamenten sein, die diese krankheitsbedingten Wirkungen bei Patienten verändern und möglicherweise sogar umkehren. Ein weiteres Beispiel für eine neuartige Therapie sind von Patienten stammende Exosomen, die aktuell in mehreren klinischen Studien als neue Krebsimmuntherapie untersucht werden.
  • Impfstoffe: Die Möglichkeit von speziell entwickelten Exosomen als Impfstoffe gegen verschiedene Krankheiten, wie COVID-19, wird derzeit untersucht.

Warum sind Exosomen so vielseitig?

Was können Exosomen bewirken? Was sind die Vorteile von Exosomen?

Exosomen sind die Postboten der Zelle mit dem Potential, ausgezeichnete Wirkstoffträger zu sein. Mit ihrer Fähigkeit, viele verschiedene Arten von Molekülen zu transportieren, können sie als vielseitiges biologisches Werkzeug für neuartige Therapien dienen, beispielsweise in der regenerativen Medizin, Krebstherapie, Diagnostik und als Impfstoffe. Da Exosomen auf natürliche Weise aus der Zelle freigesetzt werden und ihre molekulare Struktur sehr simpel ist, können sie leicht in alle Bereiche des Körpers gelangen. In Kombination mit bestimmten Medikamenten oder RNA können sie so Orte erreichen, die ansonsten für das Medikament selbst schwer zu erreichen sind. Zusätzlich konnten neueste Studien zeigen, dass die Aufnahme von Arzneimitteln, wenn sie sich in Exosomen befinden, deutlich erhöht ist.

Ein weiterer Vorteil von Exosomen besteht darin, dass sie in vitro manipuliert werden können, was bedeutet, dass sie unter kontrollierten Bedingungen im Labor hergestellt werden können.

All diese Gründe zusammen machen Exosomen zu einem unglaublich vielseitigen biologischen Werkzeug.

Welche Krankheiten kann man mit Exosomen behandeln?

Wie bereits erläutert, werden derzeit viele verschiedene Anwendungsmöglichkeiten von Exosomen untersucht. Die meisten dieser Behandlungsmöglichkeiten befinden sich noch in der Entwicklung und stehen für Patienten größtenteils noch nicht zur Verfügung. Exosomen werden jedoch bereits als therapeutische Maßnahme in der regenerativen Medizin angeboten. So werden beispielsweise bei ANOVA Exosomen aus patienteneigenen Stammzellen extrahiert und angewendet. Diese als Stammzellsekretom bekannte Therapie verwendet die Summe aller natürlich freigesetzten bioaktiven Moleküle aus der Stammzelle, darunter Exosomen, Wachstumshormone, Zytokine und RNA, um die körpereigenen Regenerationsprozesse zu verbessern. Diese können für eine Vielzahl von Krankheiten angewendet werden, wie zum Beispiel

  • im orthopädischen Bereich (z.B. Knieverletzungen, Rückenverletzungen, Osteoarthritis)
  • im neurodegenerativen Bereich (z.B. Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer, Parkinson)
  • Rückenmarkverletzungen
  • Lyme-Borreliose
  • Erektile Dysfunktion

Wenn Sie weitere Informationen zu derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen mit Exosomen erhalten möchten, kontaktieren Sie uns, um einen Beratungstermin mit unseren Ärzten auszumachen.

   
Lassen Sie sich von unseren Experten beraten
+49 (0) 69 50 50 00 944

Quellenangaben, Referenzen und Literatur

  • 1 Harding, Clifford; Stahl, Philip (1983-06-15). "Transferrin recycling in reticulocytes: pH and iron are important determinants of ligand binding and processing". Biochemical and Biophysical Research Communications. 113 (2): 650–658.
  • 2 Pan, Bin-Tao; Johnstone, Rose M. (July 1983). "Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: Selective externalization of the receptor". Cell. 33 (3): 967–978.
  • 3 Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C (July 1987). "Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)". The Journal of Biological Chemistry. 262 (19): 9412–20.
  • 4 Edgar, James R. "Q&A: What are exosomes, exactly?." BMC biology 14.1 (2016): 46.
  • 5 Kim MS, Haney MJ, Zhao Y, Mahajan V, Deygen I, Klyachko NL, Inskoe E, Piroyan A, Sokolsky M, Okolie O, Hingtgen SD, Kabanov AV, Batrakova EV (April 2016). "Development of exosome-encapsulated paclitaxel to overcome MDR in cancer cells". Nanomedicine. 12 (3): 655–664.

  1. Murphy JM, Fink DJ, Hunziker EB, et al. Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:3464–74.
  2. Lee KB, Hui JH, Song IC, Ardany L, et al. Injectable mesenchymal stem cell therapy for large cartilage defects—a porcine model. Stem Cell. 2007;25:2964–71.
  3. Saw KY, Hussin P, Loke SC, et al. Articular cartilage regeneration with autologous marrow aspirate and hyaluronic acid: an experimental study in a goat model. Arthroscopy. 2009;25(12):1391–400.
  4. Black L, Gaynor J, Adams C, et al. Effect of intra-articular injection of autologous adipose-derived mesenchymal stem and regenerative cells on clinical signs of chronic osteoarthritis of the elbow joint in dogs. Vet Ther. 2008;9:192-200.
  5. Centeno C, Busse D, Kisiday J, et al. Increased knee cartilage volume in degenerative joint disease using percutaneously implanted, autologous mesenchymal stem cells. Pain Physician. 2008;11(3):343–53.
  6. Centeno C, Kisiday J, Freeman M, et al. Partial regeneration of the human hip via autologous bone marrow nucleated cell transfer: a case study. Pain Physician. 2006;9:253–6.
  7. Centeno C, Schultz J, Cheever M. Safety and complications reporting on the re-implantation of culture-expanded mesenchymal stem cells using autologous platelet lysate technique. Curr Stem Cell. 2011;5(1):81–93.
  8. Pak J. Regeneration of human bones in hip osteonecrosis and human cartilage in knee osteoarthritis with autologous adipose derived stem cells: a case series. J Med Case Rep. 2001;5:296.
  9. Kuroda R, Ishida K, et al. Treatment of a full-thickness articular cartilage defect in the femoral condyle of an athlete with autologous bone-marrow stromal cells. Osteoarthritis Cartilage. 2007;15:226–31.
  10. Emadedin M, Aghdami N, Taghiyar L, et al. Intra-articular injection of autologous mesenchymal stem cells in six patients with knee osteoarthritis. Arch Iran Med. 2012;15(7):422–8.
  11. Saw KY et al. Articular cartilage regeneration with autologous peripheral blood stem cells versus hyaluronic acid: a randomized controlled trial. Arthroscopy. 2013;29(4):684–94.
  12. Vangsness CT, Farr J, Boyd J, et al. Adult human mesenchymal stem cells delivered via intra-articular injection to the knee following partial medial meniscectomy. J Bone Joint Surg. 2014;96(2):90–8.
  13. Freitag, Julien, et al. "Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: reparative pathways, safety and efficacy–a review." BMC musculoskeletal disorders 17.1 (2016): 230.
  14. Maumus, Marie, Christian Jorgensen, and Danièle Noël. "Mesenchymal stem cells in regenerative medicine applied to rheumatic diseases: role of secretome and exosomes." Biochimie 95.12 (2013): 2229-2234.
  15. Dostert, Gabriel, et al. "How do mesenchymal stem cells influence or are influenced by microenvironment through extracellular vesicles communication?." Frontiers in Cell and Developmental Biology 5 (2017).
  16. Dostert, Gabriel, et al. "How do mesenchymal stem cells influence or are influenced by microenvironment through extracellular vesicles communication?." Frontiers in Cell and Developmental Biology 5 (2017).
  17. Chaparro, Orlando, and Itali Linero. "Regenerative Medicine: A New Paradigm in Bone Regeneration." (2016).
  18. Toh, Wei Seong, et al. "MSC exosome as a cell-free MSC therapy for cartilage regeneration: Implications for osteoarthritis treatment." Seminars in Cell & Developmental Biology. Academic Press, 2016.
  19. Chaparro, Orlando, and Itali Linero. "Regenerative Medicine: A New Paradigm in Bone Regeneration." (2016).
  20. S. Koelling, J. Kruegel, M. Irmer, J.R. Path, B. Sadowski, X. Miro, et al., Migratory chondrogenic progenitor cells from repair tissue during the later stages of human osteoarthritis, Cell Stem Cell 4 (2009) 324–335.
  21. B.A. Jones, M. Pei, Synovium-Derived stem cells: a tissue-Specific stem cell for cartilage engineering and regeneration, Tissue Eng. B: Rev. 18 (2012) 301–311.
  22. W. Ando, J.J. Kutcher, R. Krawetz, A. Sen, N. Nakamura, C.B. Frank, et al., Clonal analysis of synovial fluid stem cells to characterize and identify stable mesenchymal stromal cell/mesenchymal progenitor cell phenotypes in a porcine model: a cell source with enhanced commitment to the chondrogenic lineage, Cytotherapy 16 (2014) 776–788.
  23. K.B.L. Lee, J.H.P. Hui, I.C. Song, L. Ardany, E.H. Lee, Injectable mesenchymal stem cell therapy for large cartilage defects—a porcine model, Stem Cells 25 (2007) 2964–2971.
  24. W.-L. Fu, C.-Y. Zhou, J.-K. Yu, A new source of mesenchymal stem cells for articular cartilage repair: mSCs derived from mobilized peripheral blood share similar biological characteristics in vitro and chondrogenesis in vivo as MSCs from bone marrow in a rabbit model, Am. J. Sports Med. 42 (2014) 592–601.
  25. X. Xie, Y. Wang, C. Zhao, S. Guo, S. Liu, W. Jia, et al., Comparative evaluation of MSCs from bone marrow and adipose tissue seeded in PRP-derived scaffold for cartilage regeneration, Biomaterials 33 (2012) 7008–7018.
  26. E.-R. Chiang, H.-L. Ma, J.-P. Wang, C.-L. Liu, T.-H. Chen, S.-C. Hung, Allogeneic mesenchymal stem cells in combination with hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis in rabbits, PLoS One 11 (2016) e0149835.
  27. H. Nejadnik, J.H. Hui, E.P. Feng Choong, B.-C. Tai, E.H. Lee, Autologous bone marrow–derived mesenchymal stem cells versus autologous chondrocyte implantation: an observational cohort study, Am. J. Sports Med. 38 (2010) 1110–1116.
  28. I. Sekiya, T. Muneta, M. Horie, H. Koga, Arthroscopic transplantation of synovial stem cells improves clinical outcomes in knees with cartilage defects, Clin. Orthop. Rel. Res. 473 (2015) 2316–2326.
  29. Y.S. Kim, Y.J. Choi, Y.G. Koh, Mesenchymal stem cell implantation in knee osteoarthritis: an assessment of the factors influencing clinical outcomes, Am. J. Sports Med. 43 (2015) 2293–2301.
  30. W.-L. Fu, Y.-F. Ao, X.-Y. Ke, Z.-Z. Zheng, X. Gong, D. Jiang, et al., Repair of large full-thickness cartilage defect by activating endogenous peripheral blood stem cells and autologous periosteum flap transplantation combined with patellofemoral realignment, Knee 21 (2014) 609–612.
  31. Y.-G. Koh, O.-R. Kwon, Y.-S. Kim, Y.-J. Choi, D.-H. Tak, Adipose-derived mesenchymal stem cells with microfracture versus microfracture alone: 2-year follow-up of a prospective randomized trial, Arthrosc. J. Arthrosc. Relat. Surg. 32 (2016) 97–109.
  32. T.S. de Windt, L.A. Vonk, I.C.M. Slaper-Cortenbach, M.P.H. van den Broek, R. Nizak, M.H.P. van Rijen, et al., Allogeneic mesenchymal stem cells stimulate cartilage regeneration and are safe for single-Stage cartilage repair in humans upon mixture with recycled autologous chondrons, Stem Cells (2016) (n/a-n/a).
  33. L. da Silva Meirelles, A.M. Fontes, D.T. Covas, A.I. Caplan, Mechanisms involved in the therapeutic properties of mesenchymal stem cells, Cytokine Growth Factor Rev. 20 (2009) 419–427.
  34. W.S. Toh, C.B. Foldager, M. Pei, J.H.P. Hui, Advances in mesenchymal stem cell-based strategies for cartilage repair and regeneration, Stem Cell Rev. Rep. 10 (2014) 686–696.
  35. R.C. Lai, F. Arslan, M.M. Lee, N.S.K. Sze, A. Choo, T.S. Chen, et al., Exosome secreted by MSC reduces myocardial ischemia/reperfusion injury, Stem Cell Res. 4 (2010) 214–222.
  36. S. Zhang, W.C. Chu, R.C. Lai, S.K. Lim, J.H.P. Hui, W.S. Toh, Exosomes derived from human embryonic mesenchymal stem cells promote osteochondral regeneration, Osteoarthr. Cartil. 24 (2016) 2135–2140.
  37. S. Zhang, W. Chu, R. Lai, J. Hui, E. Lee, S. Lim, et al., 21 – human mesenchymal stem cell-derived exosomes promote orderly cartilage regeneration in an immunocompetent rat osteochondral defect model, Cytotherapy 18 (2016) S13.
  38. C.T. Lim, X. Ren, M.H. Afizah, S. Tarigan-Panjaitan, Z. Yang, Y. Wu, et al., Repair of osteochondral defects with rehydrated freeze-Ddried oligo
  39. [poly(ethylene glycol) fumarate] hydrogels seeded with bone marrow mesenchymal stem cells in a porcine model, Tissue Eng. A 19 (2013) 1852–1861.
  40. A. Gobbi, G. Karnatzikos, S.R. Sankineani, One-step surgery with multipotent stem cells for the treatment of large full-thickness chondral defects of the knee, Am. J. Sports Med. 42 (2014) 648–657.
  41. A. Gobbi, C. Scotti, G. Karnatzikos, A. Mudhigere, M. Castro, G.M. Peretti, One-step surgery with multipotent stem cells and Hyaluronan-based scaffold for the treatment of full-thickness chondral defects of the knee in patients older than 45 years, Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. (2016) 1–8.
  42. A. Gobbi, G. Karnatzikos, C. Scotti, V. Mahajan, L. Mazzucco, B. Grigolo, One-step cartilage repair with bone marrow aspirate concentrated cells and collagen matrix in full-thickness knee cartilage lesions: results at 2-Year follow-up, Cartilage 2 (2011) 286–299.
  43. K.L. Wong, K.B.L. Lee, B.C. Tai, P. Law, E.H. Lee, J.H.P. Hui, Injectable cultured bone marrow-derived mesenchymal stem cells in varus knees with cartilage defects undergoing high tibial osteotomy: a prospective, randomized controlled clinical trial with 2 years’ follow-up, Arthrosc. J. Arthrosc. Relat. Surg. 29 (2013) 2020–2028.
  44. J.M. Hare, J.E. Fishman, G. Gerstenblith, et al., Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow–derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardiomyopathy: the poseidon randomized trial, JAMA 308 (2012) 2369–2379.
  45. L. Wu, J.C.H. Leijten, N. Georgi, J.N. Post, C.A. van Blitterswijk, M. Karperien, Trophic effects of mesenchymal stem cells increase chondrocyte proliferation and matrix formation, Tissue Eng. A 17 (2011) 1425–1436.
  46. L. Wu, H.-J. Prins, M.N. Helder, C.A. van Blitterswijk, M. Karperien, Trophic effects of mesenchymal stem cells in chondrocyte Co-Cultures are independent of culture conditions and cell sources, Tissue Eng. A 18 (2012) 1542–1551.
  47. S.K. Sze, D.P.V. de Kleijn, R.C. Lai, E. Khia Way Tan, H. Zhao, K.S. Yeo, et al., Elucidating the secretion proteome of human embryonic stem cell-derived mesenchymal stem cells, Mol. Cell. Proteomics 6 (2007) 1680–1689.
  48. M.B. Murphy, K. Moncivais, A.I. Caplan, Mesenchymal stem cells: environmentally responsive therapeutics for regenerative medicine, Exp. Mol. Med. 45 (2013) e54.
  49. M.J. Lee, J. Kim, M.Y. Kim, Y.-S. Bae, S.H. Ryu, T.G. Lee, et al., Proteomic analysis of tumor necrosis factor--induced secretome of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells, J. Proteome Res. 9 (2010) 1754–1762.
  50. S. Bruno, C. Grange, M.C. Deregibus, R.A. Calogero, S. Saviozzi, F. Collino, et al., Mesenchymal stem cell-derived microvesicles protect against acute tubular injury, J. Am. Soc. Nephrol. 20 (2009) 1053–1067.
  51. M. Yá˜nez-Mó, P.R.-M. Siljander, Z. Andreu, A.B. Zavec, F.E. Borràs, E.I. Buzas, et al. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions (2015).
  52. C. Lawson, J.M. Vicencio, D.M. Yellon, S.M. Davidson, Microvesicles and exosomes: new players in metabolic and cardiovascular disease, J. Endocrinol. 228 (2016) R57–R71.
  53. A.G. Thompson, E. Gray, S.M. Heman-Ackah, I. Mager, K. Talbot, S.E. Andaloussi, et al., Extracellular vesicles in neurodegenerative diseas—pathogenesis to biomarkers, Nat. Rev. Neurol. 12 (2016) 346–357.
  54. I.E.M. Bank, L. Timmers, C.M. Gijsberts, Y.-N. Zhang, A. Mosterd, J.-W. Wang, et al., The diagnostic and prognostic potential of plasma extracellular vesicles for cardiovascular disease, Expert Rev. Mol. Diagn. 15 (2015) 1577–1588.
  55. T. Kato, S. Miyaki, H. Ishitobi, Y. Nakamura, T. Nakasa, M.K. Lotz, et al., Exosomes from IL-1 stimulated synovial fibroblasts induce osteoarthritic changes in articular chondrocytes, Arthritis. Res. Ther. 16 (2014) 1–11.
  56. R.W.Y. Yeo, S.K. Lim, Exosomes and their therapeutic applications, in: C. Gunther, A. Hauser, R. Huss (Eds.), Advances in Pharmaceutical Cell TherapyPrinciples of Cell-Based Biopharmaceuticals, World Scientific, Singapore, 2015, pp. 477–491.
  57. X. Qi, J. Zhang, H. Yuan, Z. Xu, Q. Li, X. Niu, et al., Exosomes secreted by human-Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells repair critical-sized bone defects through enhanced angiogenesis and osteogenesis in osteoporotic rats, Int. J. Biol. Sci. 12 (2016) 836–849.
  58. R.C. Lai, F. Arslan, S.S. Tan, B. Tan, A. Choo, M.M. Lee, et al., Derivation and characterization of human fetal MSCs: an alternative cell source for large-scale production of cardioprotective microparticles, J. Mol. Cell. Cardiol. 48 (2010) 1215–1224.
  59. Y. Zhou, H. Xu, W. Xu, B. Wang, H. Wu, Y. Tao, et al., Exosomes released by human umbilical cord mesenchymal stem cells protect against cisplatin-induced renal oxidative stress and apoptosis in vivo and in vitro, Stem Cell Res. Ther. 4 (2013) 1–13.
  60. Y. Qin, L. Wang, Z. Gao, G. Chen, C. Zhang, Bone marrow stromal/stem cell-derived extracellular vesicles regulate osteoblast activity and differentiation in vitro and promote bone regeneration in vivo, Sci. Rep. 6 (2016) 21961.
  61. M. Nakano, K. Nagaishi, N. Konari, Y. Saito, T. Chikenji, Y. Mizue, et al., Bone marrow-derived mesenchymal stem cells improve diabetes-induced cognitive impairment by exosome transfer into damaged neurons and astrocytes, Sci. Rep. 6 (2016) 24805.
  62. K. Nagaishi, Y. Mizue, T. Chikenji, M. Otani, M. Nakano, N. Konari, et al., Mesenchymal stem cell therapy ameliorates diabetic nephropathy via the paracrine effect of renal trophic factors including exosomes, Sci. Rep. 6 (2016) 34842.
  63. S.R. Baglio, K. Rooijers, D. Koppers-Lalic, F.J. Verweij, M. Pérez Lanzón, N. Zini, et al., Human bone marrow- and adipose-mesenchymal stem cells secrete exosomes enriched in distinctive miRNA and tRNA species, Stem Cell Res. Ther. 6 (2015) 1–20.
  64. T. Chen, R. Yeo, F. Arslan, Y. Yin, S. Tan, Efficiency of exosome production correlates inversely with the developmental maturity of MSC donor, J. Stem Cell Res. Ther. 3 (2013) 2.
  65. R.C. Lai, S.S. Tan, B.J. Teh, S.K. Sze, F. Arslan, D.P. de Kleijn, et al., Proteolytic potential of the MSC exosome proteome: implications for an exosome-mediated delivery of therapeutic proteasome, Int. J. Proteomics 2012 (2012) 971907.
  66. T.S. Chen, R.C. Lai, M.M. Lee, A.B.H. Choo, C.N. Lee, S.K. Lim, Mesenchymal stem cell secretes microparticles enriched in pre-microRNAs, Nucleic Acids Res. 38 (2010) 215–224.
  67. R.W. Yeo, R.C. Lai, K.H. Tan, S.K. Lim, Exosome: a novel and safer therapeutic refinement of mesenchymal stem cell, J. Circ. Biomark. 1 (2013) 7.
  68. R.C. Lai, R.W. Yeo, S.K. Lim, Mesenchymal stem cell exosomes, Semin. Cell Dev. Biol. 40 (2015) 82–88.
  69. B. Zhang, R.W. Yeo, K.H. Tan, S.K. Lim, Focus on extracellular vesicles: therapeutic potential of stem cell-derived extracellular vesicles, Int. J. Mol. Sci. 17 (2016) 174.
  70. Hu G-w, Q. Li, X. Niu, B. Hu, J. Liu, Zhou S-m, et al., Exosomes secreted by human-induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells attenuate limb ischemia by promoting angiogenesis in mice, Stem Cell Res. Ther. 6 (2015) 1–15.
  71. J. Zhang, J. Guan, X. Niu, G. Hu, S. Guo, Q. Li, et al., Exosomes released from human induced pluripotent stem cells-derived MSCs facilitate cutaneous wound healing by promoting collagen synthesis and angiogenesis, J. Transl. Med. 13 (2015) 1–14.
  72. B. Zhang, M. Wang, A. Gong, X. Zhang, X. Wu, Y. Zhu, et al., HucMSC-exosome mediated-Wnt4 signaling is required for cutaneous wound healing, Stem Cells 33 (2015) 2158–2168.
  73. B. Zhang, Y. Yin, R.C. Lai, S.S. Tan, A.B.H. Choo, S.K. Lim, Mesenchymal stem cells secrete immunologically active exosomes, Stem Cells Dev. 23 (2013) 1233–1244.
  74. C.Y. Tan, R.C. Lai, W. Wong, Y.Y. Dan, S.-K. Lim, H.K. Ho, Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote hepatic regeneration in drug-induced liver injury models, Stem Cell Res. Ther. 5 (2014) 1–14.
  75. C. Lee, S.A. Mitsialis, M. Aslam, S.H. Vitali, E. Vergadi, G. Konstantinou, et al., Exosomes mediate the cytoprotective action of mesenchymal stromal cells on hypoxia-induced pulmonary hypertension, Circulation 126 (2012) 2601–2611.
  76. B. Yu, H. Shao, C. Su, Y. Jiang, X. Chen, L. Bai, et al., Exosomes derived from MSCs ameliorate retinal laser injury partially by inhibition of MCP-1, Sci. Rep. 6 (2016) 34562.
  77. Jo CH, Lee YG, Shin WH, et al. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof of concept clinical trial. Stem Cells. 2014;32(5):1254–66.
  78. Vega, Aurelio, et al. Treatment of knee osteoarthritis with allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells: a randomized controlled trial. Transplantation. 2015;99(8):1681–90.
  79. Davatchi F, Sadeghi-Abdollahi B, Mohyeddin M, et al. Mesenchymal stem cell therapy for knee osteoarthritis. Preliminary report of four patients. Int J Rheum Dis. 2011;14(2):211–5
  80. Hernigou P, Flouzat Lachaniette CH, Delambre J, et al. Biologic augmentation of rotator cuff repair with mesenchymal stem cells during arthroscopy improves healing and prevents further tears: a case- controlled study. Int Orthop. 2014;38(9):1811–1818
  81. Galli D, Vitale M, Vaccarezza M. Bone marrow-derived mesenchymal cell differentiation toward myogenic lineages: facts and perspectives. Biomed Res Int. 2014;2014:6.
  82. Beitzel K, Solovyova O, Cote MP, et al. The future role of mesenchymal Stem cells in The management of shoulder disorders. Arthroscopy. 2013;29(10):1702–1711.
  83. Isaac C, Gharaibeh B, Witt M, Wright VJ, Huard J. Biologic approaches to enhance rotator cuff healing after injury. J Shoulder Elbow Surg. 2012;21(2):181–190.
  84. Malda, Jos, et al. "Extracellular vesicles [mdash] new tool for joint repair and regeneration." Nature Reviews Rheumatology (2016).

  1. Rubio-Azpeitia E, Andia I. Partnership between platelet-rich plasma and mesenchymal stem cells: in vitro experience. Muscles Ligaments Tendons J. 2014;4(1):52–62.

  1. Xu, Ming, et al. "Transplanted senescent cells induce an osteoarthritis-like condition in mice." The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences (2016): glw154.
  2. McCulloch, Kendal, Gary J. Litherland, and Taranjit Singh Rai. "Cellular senescence in osteoarthritis pathology." Aging Cell (2017).

Patienten-Services des ANOVA Institute for Regenerative Medicine

  • Das Institut liegt in Offenbach am Main, im Herzen Deutschlands, weniger als 20 Minuten vom Frankfurter Flughafen entfernt
  • Individualisierte Therapie mit innovativen Stammzellprodukten
  • Individuell geplante diagnostische Untersuchungen mit modernen MR- und CT-Geräten und Blutuntersuchungen
  • Deutscher Qualitätsstandard (100% made in Germany) für Produktsicherheit und Qualitätssicherung
  • Persönlicher Service mit freundlichen, engagierten Patientenbetreuern und Krankenschwestern
  • Stetiger wissenschaftlicher Austausch mit akademischen Einrichtungen, um Ihnen die innovativsten Behandlungen im Bereich regenerative Medizin anbieten zu können